Diabetesfag 3/19:

Balad-studien: Korleis kan ein best behandle personar med diabetesforma LADA?

Behandlarane har lenge vore ueinige om kva som er den beste behandlinga for LADA. Tidleg insulin- eller tablettbehandling? BALAD-studien fann ingen skilnad mellom dei to behandlingane.

Av Ingrid K Hals, Postdoktor ved Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU og Valdemar Grill, Professor emeritus ved Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU. Foto: Lena Knutli

Senior kvinne måler blodsukker ved å stikke seg i fingeren, mens hun sitter på en benk ute.

Opptil ti prosent: LADA er ei vanleg form for diabetes som utgjer opp til ti prosent av all diabetes som oppstår hos vaksne. LADA kan til forveksling likne diabetes type 2, blant anna fordi pasienten i dei første månadene etter diabetesdebut ikkje har behov for insulinbehandling.

Foto: Getty Images

Send sidens lenke til en venn

Kort fortalt

  1. Kan insulinproduksjonen ved LADA oppretthaldast betre med tidleg insulinbehandling enn med tablettbehandling som for diabetes type 2?
  2. I den svensk-norske studien BALAD blei dette testa ved å randomisere 64 personar med LADA til behandling med enten insulin eller sitagliptin (Januvia) i 21 månader.
  3. Forskarane fann ingen fordelar av behandling med insulin samanlikna med sitagliptin – utviklinga av eigen evne til insulinproduksjon var den same over 21 månader i begge studiearmer. Høg grad av autoimmunitet gav tydeleg redusert insulinproduksjon etter 21 månader, uavhengig av behandlingsform.

 

LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) er ei vanleg form for diabetes som utgjer opp til ti prosent av all diabetes som oppstår hos vaksne [1, 2].

LADA kan til forveksling likne diabetes type 2, blant anna fordi pasienten i dei første månadene etter diabetesdebut ikkje har behov for insulinbehandling. Positivitet for antistoff som er typiske for diabetes type 1 (vanlegvis anti-GAD), viser likevel at det i kontrast til diabetes type 2 (der slike antistoff er fråverande) går føre seg ein autoimmun prosess ved LADA som bidreg til ei gradvis svekking av dei insulinproduserande betacellene [3].

Dette gjer til at mange personar med LADA med tida utviklar behov for insulinbehandling raskare og i større omfang enn ved diabetes type 2 [4].

Svekka eigenproduksjon av insulin gir dårlegare metabolsk kontroll og større risiko for komplikasjonar, sjølv med supplering av eksogent insulin [5–7]. Ei optimal behandling av LADA bør derfor ha som mål å verne betacellene slik at pasientens eigenproduksjon av insulin kan oppretthaldast.

Randomisert behandlingsstudie

Kva er så den beste behandlinga for LADA? Det har vore delte meiningar om dette. Ofte er LADA blitt behandla som for diabetes type 2, det vil seie i første omgang med perorale antidiabetika (tablettbehandling).

Andre har argumentert for tidleg insulinbehandling, basert på at mange med LADA før eller seinare vil få behov for insulinbehandling og at eksogent insulin gitt på eit tidleg stadium kanskje kan bidra til å avlaste betacellene, og dermed oppretthalde insulinproduksjonen lenger [8, 9].

Men kva for ei av desse to tilnærmingane er eigentleg best? Vi har nyleg utført ein norsk-svensk randomisert behandlings-studie [10] der vi undersøkte nettopp dette.

Mål

Målet med studien var å finne ut om personar med nyoppdaga LADA kan oppretthalde insulinproduksjonen sin betre med hjelp av tidleg insulinbehandling enn med sitagliptin (Januvia®), eit mykje brukt antidiabetikum ved diabetes type 2. Sitagliptin stimulerer insulinfrigjering via hemming av enzymet DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4).

Studiedesign

I studien inkluderte vi 64 kvinner og menn i alderen 30–70 år som var positive for anti-GAD, var utan insulinbehandling og som hadde fått diagnosen diabetes mindre enn tre år før inklusjon. Deltakarane vart randomisert til behandling i 21 månader med enten insulininjeksjonar (Insulatard®, for natta) eller sitagliptin-tablettar (begge deler gitt som eit tillegg til metformin). Ved randomiseringa vart deltakarane stratifisert for alder (≤53 år eller >53 år) og kroppsmasseindeks (KMI, ≤26 kg/m2 eller >26 kg/m2).

Etter randomisering vart medisineringa justert slik at eit akseptabelt og mest muleg likt nivå av metabolsk kontroll (målt ved HbA1c) kunne oppretthaldast i begge studiearmane under intervensjonsperioden (for insulin-arma: algoritmejustert dosering av insulin, om nødvendig med tillegg av måltidsinsulin, for sitagliptin-arma: eventuelt med tillegg av repaglinid). Dette for å unngå at ei eventuell effekt av «glukotoksisitet» skulle verke inn på den eine studie-arma meir enn den andre.

Det primære endepunktet i studien var utvikling av betacellefunksjonen over tid, målt i form av C-peptid. Betacellefunksjonen vart derfor testa ved tidspunktet for randomisering (baseline) og etter 3, 9 og 21 månader intervensjon, i ein standardisert såkalla glukagonstimulert C-peptid-test. Her blir glukagon gitt intravenøst, og seks minutt etter blir det tatt ein blodprøve for å måle det glukagon-stimulerte nivået av C-peptid. Deltakarane møtte fastande og utan inntak av studiemedisin (insulin eller sitagliptin) dei siste 48 timane før testen.

Resultat – insulin og sitagliptin påverka betacellefunksjonen likt

Ei oppsummering av alle registrerte eigenskapar/karakteristika for studiepopulasjonen ved baseline viste at desse var fint balansert mellom dei to studie-armane, som kvar omfatta 32 personar. Til dømes var i begge armane gjennomsnittleg alder 53 år, KMI 27 kg/m2, HbA1c 52 mmol/mol (6.9 %) og fastande C-peptid 6-7 nmol/L.

I tråd med studiedesignet fann vi ingen forskjellar mellom armane i utviklinga av HbA1c (eller av fastande glukose) under intervensjonsperioden. Kva så med betacellefunksjonen? Her viste resultata at nivået av glukagonstimulert C-peptid var omtrent det same etter 21 månader som ved baseline både for insulin-arma og for sitagliptin-arma (Figur 1A) og det var ingen forskjellar mellom armane i endring av stimulert C-peptid-nivå etter 21 månader i høve til baseline (Figur 1B). Utviklinga av fastande C-peptid var også lik i dei to armane (for både insulin og sitagliptin: median 0,6 nmol/L ved baseline og 0,5 nmol/L ved 21 månader).

Grad av autoimmunitet påverkar betacellefunksjonen

Vi testa også om deltakarane var positive for to andre antistoff vi finn ved diabetes type 1; antistoff mot ZnT8 (zink transporter 8) og IA-2 (islet antigen-2). Når vi så såg på utviklinga av betacellefunksjonen for heile studiepopulasjonen basert ut frå grad av autoimmunitet, fann vi ein tydeleg nedgang i stimulert C-peptid etter 21 månader samanlikna med baseline for dei som hadde høge nivå av anti-GAD (≥190 U/ml) og i tillegg var positive for eitt eller begge av dei andre antistoffa.

Dette var i klar kontrast til dei som hadde låge nivå av anti-GAD (<190 U/ml) og i tillegg var negative for dei andre antistoffa; her var ikkje nivået av stimulert C-peptid redusert i det heile tatt etter 21 månader kontra baseline. Forskjellen i utviklinga av stimulert C-peptid mellom desse gruppene (høg versus låg autoimmunitet) var signifikant (p< 0,02) (Figur 1C og D). Som sagt ovanfor hadde insulin og sitagliptin lik effekt på utviklinga av betacellefunksjonen. Justering for grad av autoimmunitet ved bruk av ANCOVA (analyse av kovarians), endra ikkje på dette resultatet.

Konklusjon

Ut frå studieresultata konkluderer vi for det første med at tidleg insulinbehandling ikkje framstår meir fordelaktig enn sitagliptin når det gjeld å bevare pasientens eigen evne til å produsere insulin. For det andre er graden av autoimmunitet avgjerande for overlevnaden til betacellene. Tidleg insulinbehandling kan likevel motiverast for pasientar med høge nivå av anti-GAD for å unngå konsekvensane av eit plutseleg oppstått insulinbehov med påfølgande dysmetabolisme. Derimot manglar vi indikasjon på tidleg insulinbehandling hos pasientar med låge (men fortsatt patologiske) nivå av anti-GAD. For å velge den best mulege behandlingsforma for LADA, er det altså svært viktig å ta omsyn til pasientens nivå av anti-GAD.

Studieresultata tyder også på at for å kunne motverke destruksjon av betaceller hos LADA-pasientar med høge nivå av anti-GAD, må ein bruke ei behandlingsform som direkte påverkar immunsystemet. Vi planlegg derfor ein ny behandlingsstudie for LADA der vi ønsker å teste nettopp ei slik direkteeffekt.

Artikkelen er basert på: Hals IK, Fleiner HF, Reimers N, Astor MC, Filipsson K, Ma Z, Grill V, Björklund A., Investigating optimal beta-cell-preserving treatment in latent autoimmune diabetes in adults: Results from a 21-month randomized trial. Diabetes Obes Metab, May 2019.

REFERANSER

  • 1. Kumar, A. and A. de Leiva, Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) in Asian and European populations. Diabetes Metab Res Rev, 2017. 33(5).
  • 2. Radtke, M.A., et al., Heterogeneity of patients with latent autoimmune diabetes in adults: linkage to autoimmunity is apparent only in those with perceived need for insulin treatment: results from the Nord-Trondelag Health (HUNT) study. Diabetes Care, 2009. 32(2): p. 245-50.
  • 3. Tuomi, T., et al., Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes, 1999. 48(1): p. 150-7.
  • 4. Turner, R., et al., UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet, 1997. 350(9087): p. 1288-93.
  • 5. Clauson, P., et al., Relationships between diabetes duration, metabolic control and beta-cell function in a representative population of type 2 diabetic patients in Sweden. Diabet Med, 1994. 11(8): p. 794-801.
  • 6. Sjoberg, S., et al., Residual insulin production, glycaemic control and prevalence of microvascular lesions and polyneuropathy in long-term type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia, 1987. 30(4): p. 208-13.
  • 7. Steffes, M.W., et al., Beta-cell function and the development of diabetes-related complications in the diabetes control and complications trial. Diabetes Care, 2003. 26(3): p. 832-6.
  • 8. Hals, I.K., Treatment of Latent Autoimmune Diabetes in Adults: What is Best? Curr Diabetes Rev, 2019. 15(3): p. 188-193.
  • 9. Buzzetti, R., S. Zampetti, and E. Maddaloni, Adult-onset autoimmune diabetes: current knowledge and implications for management. Nat Rev Endocrinol, 2017. 13(11): p. 674-686.
  • 10. Hals, I.K., et al., Investigating optimal beta-cell-preserving treatment in latent autoimmune diabetes in adults: Results from a 21-month randomized trial. Diabetes Obes Metab, 2019.
  • 11. Plosker, G.L., Sitagliptin: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs, 2014. 74(2): p. 223-42.