Diabetesfag 3/19:

POST STORK-studien: Økt kardiovaskulær risiko hos kvinner med tidligere svangerskapsdiabetes

Kvinner med tidligere svangerskapsdiabetes har forhøyet risiko for kardiovaskulære hendelser. Det viser POST STORK-studien.

Av Av Tove Lekva, Postdoktor ved Institutt for indremedisinsk forskning, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet

En gravis kvinne som måler blodsukkeret med blodsukkermåler

POST STORK: 300 av de 1000 kvinnene som var med i STORK-studien (STORe barn og Komplikasjoner) har blitt fulgt opp i POST STORK.

Foto: Getty Images

Send sidens lenke til en venn

Kort fortalt

  1. 300 av de mer enn 1000 kvinnene som var med i STORK-studien, var med videre i POST STORK.
  2. Studien viste at kvinner med tidligere svangerskapsdiabetes hadde både en dårligere betacelle-funksjon og mer visceralt fett. Kvinnene hadde også høyere karstivhet fem år etter graviditet.
  3. Det konkluderes med at tidlig aktivering av monocytter og makrofager kan bidra til utviklingen av svangerskapsdiabetes.


POST STORK-studien (1) er et oppfølgingsprosjekt etter STORK-studien (STORe barn og Komplikasjoner) (2). STORK-studien var et samarbeidsprosjekt mellom Endokrinologisk seksjon og Kvinneklinikken ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet. Alle de 1031 skandinaviske kvinnene som hadde deltatt i STORK-studien, fikk tilbud om å være med i oppfølgingsstudien fem år etter STORK-studien, og vi inkluderte 300 kvinner.

Hensikten med studien er å undersøke metabolske forstyrrelser under svangerskapet som har uheldige effekter på utvikling og progresjon av metabolske og kardiovaskulære komplikasjoner senere i livet, ved å bruke svangerskapet som en «stress test» (3). Målet vårt er å identifisere kvinnene som er i risiko så tidlig som mulig ved å identifisere biomarkører og forstå mekanismene for utvikling av diabetes type 2 (T2D) og kardiovaskulær sykdom, slik at de kan forebygges og behandles.

Svangerskapsdiabetes

Svangerskapsdiabetes rammer 15–30 % av alle svangerskap hvert år, avhengig av strategi og kriterier som blir brukt i diagnostiseringen (4).

Hos kvinner som er gravide, reduseres normalt insulinsensitiviteten med 50 % med økende grad av gestasjon (5).

Svangerskapsdiabetes er en tilstand hvor betacellene ikke produserer nok insulin for det økende insulinbehovet (6). Mange kvinner ser ut til å ha en defekt i betacellene som er kronisk og blir oppdaget under svangerskapet når kroppen er i en tilstand hvor den trenger mer insulin.

Metabolske komplikasjoner

Svangerskapsdiabetes er assosiert med økt risiko for uønskede kort- og langtidshendelser hos mor og barn. Studier har rapportert en sju ganger så høy risiko for diabetes type 2 (T2D) hos kvinner med tidligere påvist svangerskapsdiabetes (7).

Figur 1. Adipokiner og makrofagmarkører i de som ikke fikk påvist svangerskapsdiabetes (non-GDM) og de som fikk påvist svangerskapsdiabetes (GDM) gjennom svangerskapet. Univariat assosiasjon, justert for BMI, og multivariat assosiasjon (justert for BMI, alder, paritet, diabetes i familien, CRP. a p<0.05, b p<0.01, c p<0.001.

Foto: Illustrasjon gjengitt med tillatelse fra fra Diabetes/Metabolism Research and Reviews.

I vår kohort hadde kvinner med tidligere svangerskapsdiabetes nedsatt betacelle-funksjon (1). Risikofaktorer for redusert betacelle-funksjon som kan føre til T2D inkluderer blant annet vektøkning, insulinresistens, adiponektin og CRP (8). Vi undersøkte fettfordeling ved hjelp av dual energy x-ray absorptiometry (9), og resultatene viste at det viscerale fettet (fettet som ligger rundt organene i kroppen vår og som er det mest aktive og helsefarlige fettet) var økt hos de kvinnene som tidligere hadde fått påvist svangerskapsdiabetes.

Økt visceralt fett reflekterte en mer ugunstig fettfordeling hos kvinner med tidligere svangerskapsdiabetes, og sammenhengen mellom det viscerale fettet og betacelle-funksjonen var sterkere hos disse kvinnene.

Adipokiner og monocytt-makrofag-proteiner som blir produsert og sekretert fra fettvev, er vist å påvirke betacellene (10), og inflammasjon fra det viscerale fettet er foreslått å være linket til betacelle-dysfunksjon (11).

Vi undersøkte derfor videre mange ulike adipokiner og monocytt-makrofag-markører i sirkulasjonen (Figur 1) og fant spesielt makrofagmarkøren CD163 høyere og adiponektin lavere tidlig i graviditet hos de som utviklet svangerskapsdiabetes også etter fem år (12). CD163 var også assosiert med dårligere betacellefunksjon hos kvinner med BMI over 25. Vi konkluderer med at tidlig aktivering av monocytt-makrofag-markører kan bidra til utvklingen av svangerskapsdiabetes.

Kardiovaskulær risiko

En nylig metaanalyse som inkluderte over fem millioner kvinner, viste at kvinner med svangerskapsdiabetes hadde to ganger så høy risiko for framtidige kardiovaskulære hendelser (13). Våre data viser at kvinner med tidligere svangerskapsdiabetes hadde både høyere karstivhet og ugunstig lipidprofil fem år etter graviditet (14,15).

Figur 2. Modellen viser den kardiometabolske effekten av lav PTX3 i GDM.

Foto: Illustrasjon gjengitt med tillatelse fra Springer Nature. (creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Vi fant videre at pentraxin 3 (PTX3) – som har mange funksjoner, men som er vist å være økt hos pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom – var lavere tidlig i graviditeten hos kvinner med svangerskapsdiabetes også etter fem år (15). Lav PTX3 var assosiert med lipidprofil som reflekterer økt kardiovaskulær risiko.

Vi spekulerer i at ved overvekt og inflammasjon, kan lav PTX3 øke insulinresistensen ved å påvirke glukose-transportprotein (1) og øke rekruttering av leukocytter til endotel (2), mens lav HDL kan bidra til mindre ekspresjon og sekresjon av PTX3 fra endotel-celler (3), noe som igjen kan føre til økt risikoprofil (Figur 2).

Vi undersøkte også rollene leptin og adiponektin har for utvikling av kardiovaskulær risiko, og vi finner at spesielt adiponektin er lav under graviditet og at leptin/adiponektin-ratioen er høy hos dem som utviklet svangerskapsdiabetes.(16) (Figur 3).

Figur 3. Sirkulerende nivåer av a) adiponektin b) leptin og c) leptin/adiponektin ratio mellom de som ikke fikk påvist svangerskapsdiabetes (non-GDM) og de som fikk påvist svangerskapsdiabetes (GDM) gjennom svangerskapet og fem år etter. P viser gruppe effekt/interaksjon fra repetert analyse ANOVA, * p<0.05, ** p<0.01.

Foto: Illustrasjon gjengitt med tillatelse fra Springer Nature. (creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Leptin/adiponektin-ratioen under svangerskapet predikerte kardiovaskulær risiko fem år etter og adiponektin sank i de kvinnene som hadde en høy TG/HDL-kolesterol-ratio ved fem år, mens den økte i den andre gruppen med lav TG/HDL-kolesterol-ratio. Det var i hovedsak lav adiponektin som predikerte ratioene for kardiovaskulær risiko ved fem år.

Konklusjon

Kvinner med tidligere svangerskapsdiabetes hadde en dårligere betacellefunksjon og mer visceralt fett, og monocytt-makrofag-markøren CD163 og adiponektin var særlig dysregulert i svangerskapet og etter fem år. Vi konkluderer med at tidlig aktivering av monocytter og makrofager kan bidra til utviklingen av svangerskapsdiabetes. Kvinnene hadde også høyere karstivhet fem år etter graviditet, og lav PTX3, høy leptin/adiponektin-ratio var assosiert med den økte kardiovaskulære risikoen.

REFERANSER

  • 1. Lekva T, Bollerslev J, Godang K, Roland MC, Friis CM, Voldner N, Henriksen T, Ueland T. beta-cell dysfunction in women with previous gestational diabetes is associated with visceral adipose tissue distribution. Eur J Endocrinol 2015;173: 63-70
  • 2. Roland MC, Friis CM, Voldner N, Godang K, Bollerslev J, Haugen G, Henriksen T. Fetal growth versus birthweight: the role of placenta versus other determinants. PLoS One 2012;7:e39324
  • 3. Williams D. Pregnancy: a stress test for life. Curr Opin Obstet Gynecol 2003;15:465-71
  • 4. Standards of medical care in diabetes--2018. Diabetes Care 2018;41 Suppl 1:S13-S27.
  • 5. Catalano PM. Trying to understand gestational diabetes. Diabet Med 2014;31:273-81.
  • 6. Buchanan TA, Xiang AH, Page KA. Gestational diabetes mellitus: risks and management during and after pregnancy. Nat Rev Endocrinol 2012;8:639-49.
  • 7. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2009;373:1773-9.
  • 8. Xiang AH, Kawakubo M, Trigo E, Kjos SL, Buchanan TA. Declining beta-cell compensation for insulin resistance in Hispanic women with recent gestational diabetes mellitus: association with changes in weight, adiponectin, and C-reactive protein. Diabetes Care 2010;33:396-401.
  • 9. Kaul S, Rothney MP, Peters DM, Wacker WK, Davis CE, Shapiro MD, Ergun DL. Dual-energy X-ray absorptiometry for quantification of visceral fat. Obesity (Silver Spring) 2012;20:1313-8.
  • 10. Donath MY, Storling J, Maedler K, Mandrup-Poulsen T. Inflammatory mediators and islet beta-cell failure: a link between type 1 and type 2 diabetes. J Mol Med (Berl) 2003;81:455-70.
  • 11. Tian YF, Chang WC, Loh CH, Hsieh PS. Leptin-mediated inflammatory signaling crucially links visceral fat inflammation to obesity-associated beta-cell dysfunction. Life Sci 2014; 116: 51-8.
  • 12. Ueland T, Michelsen AE, Aukrust P, Henriksen T, Bollerslev J, Lekva T. Adipokines and macrophage markers during pregnancy –implications for prediction and progression of gestational diabetes mellitus, Diabetes Metab Res Rev 2018; 35, e3114
  • 13. Kramer CK, Campbell S, Retnakaran R. Gestational diabetes and the risk of cardiovascular disease in women: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia 2019;62:905-914
  • 14. Lekva T, Bollerslev J, Norwitz ER, Aukrust P, Henriksen T, Ueland T. Aortic Stiffness and Cardiovascular Risk in Women with Previous Gestational Diabetes Mellitus. PLoS One 2015; 10:e0136892.
  • 15. Lekva T, Michelsen AE, Bollerslev J, Norwitz ER, Aukrust P, Henriksen T, MD, Ueland T. Low Circulating Pentraxin 3 Levels in Pregnancy is Associated with Gestational Diabetes and Increased Cardiovascular Risk: A 5-Year Follow-up Study, Cardiovasc Diabetol 2016; 15:23
  • 16. Lekva T, Michelsen AE, Aukrust P, Henriksen T, Bollerslev J, Ueland T. Leptin and adiponectin as predictors of cardiovascular risk after gestational diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol 2017; 16:5